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青蒿素面臨耐藥挑戰?仍是抗瘧首選

2019-06-17 09:32:52  來源:醫學新視點

自2015年屠呦呦研究員獲得諾貝爾獎以來,抗瘧藥青蒿素再次 “躥紅”進入大眾視野。四十多年來,這款藥物已經拯救了全球數百萬人的生命。

當年面臨解決耐藥挑戰,研究人員通過數十載的艱苦努力帶來了青蒿素的發現。然而,抗瘧藥的耐藥性是一個反復出現的問題。目前,世界上仍有約一半人口面臨瘧疾風險,超過90個國家和地區有持續性的瘧疾傳播。

在這一背景下,屠呦呦研究團隊在《新英格蘭醫學雜志(NEJM)》發表文章,闡述對青蒿素耐藥現狀及解決方案的觀點。

圖片來源:《New England Journal of Medicine》官網截圖

圖片來源:《New England Journal of Medicine》官網截圖

以青蒿素及其衍生物為基礎的聯合療法是世界衛生組織推薦的一線抗瘧治療。青蒿素能夠快速改善寄生蟲血癥,聯合使用的其他藥物同時有助于清除體內殘留的瘧原蟲。

近年來,湄公河流域的5個國家(柬埔寨、緬甸、泰國、老撾和中國)先后發現了青蒿琥酯用藥后瘧原蟲清除速度減慢的跡象。進一步研究發現,這些難以消滅的瘧原蟲的K13基因出現了突變。雖然K13基因突變并不完全和治療失敗風險有關,但帶有這一突變的瘧原蟲還是被定義為“青蒿素耐藥”型。在青蒿素聯合療法(ACTs)的標準3天療程后,感染這類瘧原蟲的患者更容易出現復發。

但中國的臨床研究很快帶來了新線索。研究顯示,加強青蒿素劑量或許就能解決這個問題。即便治療早期瘧原蟲清除緩慢,持續用藥7天后仍然能夠有效治愈感染。

那么,青蒿素清除瘧原蟲的作用延遲還應被定義為“耐藥”嗎?無論如何,3天療程在湄公河流域都已經不再奏效,如何應對這一威脅才是當務之急。

▲屠呦呦研究員(圖片來源:諾貝爾獎官網)

▲屠呦呦研究員(圖片來源:諾貝爾獎官網)

屠呦呦團隊的建議是:在可預見的未來,繼續合理、戰略性地使用青蒿素聯合療法仍然是最佳、甚至可能是唯一的解決方案。這主要是基于兩方面的考慮。

一個重要的支持證據是,目前青蒿素“耐藥”表現為瘧原蟲清除延遲,尚沒有完全耐藥的證據。延長療程或調整聯合用藥方案后,青蒿素仍然有效。比如,在哌喹加用雙氫青蒿素效果不理想的一些地區,甲氟喹聯用青蒿琥酯可能非常有效。反觀其他出現耐藥問題的藥物,即使足療程用藥后,治愈率也在下滑。這提示,瘧原蟲對青蒿素聯合療法的敏感度下降,更在于其他成分藥物,或其與青蒿素的相互作用,而非青蒿素本身。

青蒿素的作用機制也佐證了這一點。最近的研究顯示,青蒿素需要鐵或血紅素才能被激活,而兩者在瘧原蟲的滋養體成熟期才會達到最大濃度,一旦被激活,青蒿素能夠作用于多種瘧原蟲蛋白和血紅素。這種獨特的激活和廣泛的靶向機制表明,單個蛋白質靶標的突變不太可能引起耐藥。

同時,青蒿素在血液中的半衰期較短,而鐵或血紅素濃度在瘧原蟲的生命周期中波動劇烈。這就解釋了瘧原蟲清除延遲的現象,也為解決所謂“青蒿素耐藥”帶來了新思路。青蒿素具有較好的安全耐受性,在滋養體階段加強藥物劑量不失為另一種策略。

▲源于植物的青蒿素是有效的抗瘧藥物(圖片來源:諾貝爾獎官網)

▲源于植物的青蒿素是有效的抗瘧藥物(圖片來源:諾貝爾獎官網)

第二點因素是,我們有可以替代青蒿素的藥物嗎?雖然新藥研發各界在抗瘧前沿有不少進展,但新藥開發仍然是一個漫長而艱苦的過程。螺吲哚酮類藥物是新發現的強效抗瘧藥,不過,瘧原蟲中也已經出現了相關的耐藥突變。因此,將新藥與現有抗瘧藥聯合應用有助于降低耐藥風險,但常用于聯合療法的非青蒿素類藥物往往會降低療效。

開發出有效性、安全性和耐藥風險方面都更具優勢的下一代藥物,在短期內仍然是一大挑戰。與此同時,目前青蒿素聯合療法價格低廉。因此,屠呦呦團隊指出,在臨床應用四十年后,青蒿素仍然是抗瘧聯合療法的首選,在偏遠的贊比亞村莊,即便是青蒿琥酯栓劑單藥治療也讓瘧疾死亡率降低了96%。對目前的治療組合方案進行優化,最大限度地發揮現有抗瘧武器的潛力,這是目前迫切需要付諸行動的方向。

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