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腸道細菌酶有望解決輸血難題

2019-06-13 09:19:59  來源:環球科學

圖片:ARINDAM GHOSH

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來源:環球科學

在美國,平均每天要消耗大約16500升儲血量。由于血型抗原的限制,供血者和用血者必須保證血型匹配才能不發生免疫排斥反應。一度被奉為“萬能血”的O型血,被認為可以用于大部分血型的患者,因此處于供不應求的狀態。在一項發表在《自然·微生物學》的最新研究中,科學家發現:兩種腸道細菌產出的酶,可以將A型血轉變成O型血!這有望解決血液供給的燃眉之急。

“萬能”的O型血

人體血液中的紅細胞表面存在可以被識別的抗原分子,這也是血液被分為不同類型的原因。血型抗原主要包括一些糖蛋白分子結構,最關鍵的就是A型抗原(GalNAc)和B型抗原(Gal)。這些糖蛋白在日常生活中與紅細胞的功能相關,決定著一些物質在細胞中的輸入和輸出,維持著細胞的結構,并影響細胞和其他組織結構的化學信號交流。

這些抗原,對不同血型的個體來說是具有特異性的,同時也是免疫系統識別外來紅細胞的重要組成部分。當擁有A型血液的人體中出現B型血液時,會激活免疫系統產生大量針對B型血細胞的抗體,來消滅入侵的B型紅細胞。這種反應迅速的天然免疫機制對人體來說非常關鍵,它能保護人體免受外來病原體和異物的侵襲。只不過,一旦該反應出現在輸血過程中,則可能引發強烈的免疫排斥反應,甚至造成患者死亡。

由于O型血缺乏A和B抗原,因此曾被認為可以輸送到任何其他幾種血型的人體內。不過隨著近些年醫學的發展,醫生意識到這種“萬能性”也是存在局限的,不僅需要排除掉O型血中含有的A型和B型抗體,另外稀有血型也會影響O型血的直接使用。稀有血型人群帶有特殊的抗原,因為人群占比小,也被稱為“熊貓血”,如Rh陰性。在中國大約有1%的人群是Rh陰性血型,這些人群在輸血時必須在ABO系統基礎上額外進行Rh抗原考慮。

現在血袋上都會有Rh的標識。圖片:WIKI COMMONS

現在血袋上都會有Rh的標識。圖片:WIKI COMMONS

盡管存在這些因素,O型血仍是在其他血型的血液供給不足時最好的選擇,這也間接地造成了O型血供血不足。為了解決O型血短缺的情況,一個思路就是將其他的血型轉變成O型血。早在上世紀80年代,生物學家Goldstein就提出將A型或B型血細胞表面的GalNAc或者Gal去除,從而源源不斷地獲得O型血。

A(左)、O(中)、B(右)三種血型中紅細胞表面糖蛋白結構

A(左)、O(中)、B(右)三種血型中紅細胞表面糖蛋白結構

制造O型血

在過去10年中,科學家都在研究怎樣去除A型血中的紅細胞的抗原,來自丹麥哥本哈根大學的生物學家Henrik Clausen進行了最早的探索。他當時主要試圖搜尋一些酶,希望在不破壞紅細胞的情況下分解A和B抗原上的多糖鏈,這樣進行輸血時也就不會引起個體的免疫排斥反應。

研究團隊最先嘗試過一種從咖啡豆中提取的酶,其能夠移除掉紅細胞上的B型抗原,盡管其效率非常低,但這讓科學家看到了該方法奏效的希望。為此,他們分析了從細菌和真菌中超過2500種的酶,但他們只在一種會引起嬰兒腦炎感染的細菌中,發現了可以將A型血轉變成O型血的酶。

不過,這些酶的效率仍然很低,需要加入大量的酶才能獲得少量的O型血(大約每60 mg的酶才能獲得200 ml的O型血),商用價值很低。并且因為是致病菌中提取出來的,不排除有醫療安全風險。還有一些科學家試圖用一種酶就將A和B型抗原直接去除,或者利用人工合成的方法自己創造一種分解這些抗原的糖苷酶,但這些方法都收效甚微。

A到O型血的高效轉換

隨著近些年酶組學的發展,已經有許多效率更高的手段來尋找合適的酶,尤其是基因文庫篩選的出現,讓加拿大不列顛哥倫比亞大學的Stephen Withers找到了獲得血型轉換工具的方式。Withers沒有漫無目的地進行廣泛篩選,而是將目光放在了我們的腸道細菌中,他認為這些與我們共享同一片微環境的生物,很有可能會提供分解血型抗原的酶。

最關鍵的原因是,在我們腸道壁的粘蛋白中會同時含有許多A和B抗原分子。這些粘蛋白主要負責阻擋腸道細菌進入人體的其他部位,但同時這些腸道微生物就反過來以這些粘蛋白為食,因此某些細菌含有分解A和B抗原的糖苷酶應該是順理成章的事情。

Withers收集了AB血型男性志愿者的糞便,并從中提取了大量DNA片段,構建成了一個腸道菌群的基因文庫。他們將這些基因進行初步篩選后,挑選出了一些表達類似A型抗原底物的基因,并將這些DNA轉移到了大腸桿菌中進行表達。

隨后他們從大腸桿菌中提取分泌的蛋白,并分析是否有一些蛋白酶具有去除A抗原的能力。最終,研究人員真的發現了兩種能夠完成該功能的酶,并且通過微生物數據庫還原,追蹤到這些酶是來自一種名叫Flavonifractor plautii的菌種。從Withers的實驗結果來看,這兩種酶必須合作,才能將A型抗原去除。

兩種酶分兩步移除A型抗原

兩種酶分兩步移除A型抗原

在Withers的實驗中,兩種酶的組合濃度只需要5 μg/ml就能將A抗原完全清除。而在幾年前Clausen的研究中是300 μg/ml。為了驗證這種組核酶的實用性,Withers將兩種酶同時加入到A型血液中時,血液成功地轉變成了O型血。

但Withers的團隊表示他們還需要進一步確認加入酶處理后,這些O型血液不會再通過別的方式表達A型抗原。這種酶是否會改變血細胞的正常功能,也是他下一步準備進行測試的。“我們現在主要的研究對象是A型血,因為A型血人群比B型血更廣,”Wither表示,“一旦測試沒有問題,將解決我們面臨的用血困難窘境。”

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